Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Achondroplasie (ACH) [Q77.4]

OMIM-Nummer: 100800, 134934 (FGFR3)

Dipl.-Biol. Christina Sofeso

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Achondroplasie (ACH) ist ein autosomal-dominant vererbtes, disproportioniertes Kleinwuchssyndrom, welches sich vor allem durch eine rhizomele Verkürzung der Gliedmaßen auszeichnet. Die Inzidenz der Achondroplasie wird mit ca. 1:20.000 angegeben. Als Ursache gelten gain-of-function Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3-Gen), die zu Veränderungen der FGF-abhängigen Calcium-Signaltransduktion führen. Bis zu 20% der Fälle sind familiär, die überwiegende Mehrheit der Erkrankungen ist auf Neumutationen im FGFR3-Gen (vermutlich Keimbahnmosaike der väterlichen Keimzellen oder Spontanmutationen in der frühen Fetalentwicklung) zurückzuführen.

Die klassischen Fälle von Achondroplasie weisen Mutationen im Codon 380 des FGFR3-Gens auf, die zum Austausch von Glycin durch Arginin führen. Die daraus resultierende Dysregulation der enchondralen Ossifikation führt letztlich zu disproportionalem Kleinwuchs. Die Mutationsrate der im Codon 380 lokalisierten Nukleinsäure in Position 1138 ist gegenüber der durchschnittlichen Mutationsrate im menschlichen Genom um den Faktor 1.000 erhöht und gehört somit zu den Regionen mit der höchsten Mutationsrate überhaupt. Die spontane Mutationsrate in diesen Regionen ist stark vom Alter des Vaters abhängig und wird bei 40-jährigen Männern gegenüber 20-jährigen etwa 10-fach erhöht angegeben (Paternal Age Effect).

Da milde Fälle von ACH verursacht durch Gly380Arg und schwere Fälle von Hypochondroplasie (HCH) bedingt durch die Mutation Asn540Lys sich klinisch sehr ähnlich darstellen und daher leicht verwechselt werden können, werden in Stufe I der Diagnostik beide Mutationen untersucht.


Schematische Darstellung der Domänen des FGFR3-Proteins und die Lokalisation der Mutationen im Protein (modifiziert nach Hilbert et al, Monatsschr Kinderheilkd 146:687 (1998))

Literatur

Klag et Horton, Hum Mol Genet pii:ddv419 (2015) / Laederich et al, Expert Rev Mol Med 14:e11 (2012) / Wright et Irving, Arch Dis Child 97:129 (2011) / Baujat et al, Best Pract Res Clin Rheumatol 22:3 (2008) / Margari et al, Genet Couns 17:237 (2006) / Van Esch et al, Genet Couns 15:375 (2004) / Vajo et al, Endocr Rev 21:23 (2000) / Witkowski et al, Lexikon der Syndrome und Fehlbildungen, 6. Auflage (1999) / Shiang et al, Cell, 78:335 (1994) / Rousseau et al, Nature 371:252 (1994)