Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel [E88.0]

OMIM-Nummer: 613490, 107400 (SERPINA1)

Dr. rer. nat. Karin Mayer, M. Sc. Kathrin Wittkowski

Wissenschaftlicher Hintergrund

Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, welche durch Lungenemphysem und Leberzirrhose in variabler klinischer Ausprägung gekennzeichnet ist. Die Serumkonzentration an Alpha-1-AT ist erniedrigt. Alpha-1-AT wird vom SERPINA1 (PI)-Gen codiert und ist ein wichtiger Proteaseinhibitor, dessen Mangel zu verstärkten Elastase-vermittelten Lyseprozessen v.a. bei pulmonalen Infekten führt.

Das polymorphe SERPINA1-Gen wird in 3 Allel-Typen unterteilt: Normal (M), Defizienz (Z, S) und Null. Das PI*Z-Allel (Glu342Lys) ist mit einer Frequenz von 1-5% das verbreitetste in Europa und am häufigsten in Skandinavien anzutreffen. Homozygote ZZ-Anlageträger (Prävalenz 1:2.000–1:7.000) haben eine auf 10–15% erniedrigte Serumkonzentration von Alpha-1-AT mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Zusätzlich akkumuliert ein hoher Anteil des Proteins in Hepatozyten, was zu Zellschädigung und Leberzirrhose führen kann. Bei etwa 10% entwickelt sich bereits im Säuglingsalter ein neonatales hepatisches Syndrom mit Ikterus. Heterozygote MZ-Anlageträger weisen ebenfalls eine verminderte Alpha-1-AT-Konzentration im Serum  auf,  das Risiko für COPD ist erhöht. Die Häufigkeit des PI*S-Allels (Glu264Val) liegt in Europa bei 2–4%, mit der höchsten Frequenz auf der iberischen Halbinsel. Heterozygote SZ-Anlageträger haben ein COPD-Risiko, das zwischen dem der MZ- und der ZZ-Anlageträger liegt. Homo- und heterozygote Träger des S-Allels haben vermutlich kein erhöhtes Risiko für eine Lungen- oder Lebererkrankung. Zigarettenrauch gilt als Hauptrisikofaktor für COPD bei Trägern eines PI*-Risikoallels. Null-Allele sind sehr selten und werden durch Stopp- oder Spleißmutationen sowie Deletionen im SERPINA1-Gen verursacht.

Literatur

Stoller et Aboussouan, Am J Respir Crit Care Med 185:246 (2012) / Kaplan & Cosentino, Can Fam Physician 56:19 (2010) / Fregonese & Stolk, Orphanet J Rare Dis 3:16 (2008) / Dahl et al, Eur Respir J 26:67 (2005) / Chappell et al, Hum Mutat 24:535 (2004) / De Meo et al, Thorax 59:259 (2004) / Hersh et al, Thorax 59:843 (2004) / Parfrey et al, Int J Biochem Cell Biol 35:1009 (2003) / Carell et al, N Engl J Med 346:45 (2002)