Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Alport-Syndrom (ATS) [Q87.8]

Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson

Wissenschaftlicher Hintergrund

Beim Alport-Syndrom handelt es sich um eine progressive hereditäre Nephropathie. Klinische Zeichen sind zunächst Proteinurie und Hämaturie, im weiteren Verlauf entwickeln die Patienten ein terminales Nierenversagen (ESRD). Zusätzlich werden extrarenale Manifestationen, wie Innenohr-Schwerhörigkeit und Augenveränderungen (Lenticonus anterior) beobachtet. Ursache sind vor allem Veränderungen im Typ IV-Kollagen, die zu strukturellen Defekten in der glomerulären Basalmembran führen (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Abhängig vom ursächlichen Gen werden ein X-chromosomaler, ein autosomal-rezessiver und ein autosomal-dominanter Erbgang unterschieden. Typ IV-Kollagen besteht aus 6 homologen alpha-Ketten, codiert durch die Gene COL4A1-COL4A6. Jede alpha-Kette enthält eine Kollagen-Domäne, einen Kollagenschwanz und zwei nicht-kollagene Domänen (NC1/NC2). Durch die Aminosäure Glycin an jeder 3. Position bildet der Kollagenschwanz eine Triple-Helix-Struktur aus.

Mutationen im MYH9-Gen verursachen teilweise überlappende Phänotypen zum Alport-Syndrom, u.a. das Fechtner-Syndrom, welches durch Makro-Thrombozytopenie, ggf. Glomerulonephritis, Schwerhörigkeit und Katarakt gekennzeichnet ist.

Die Häufigkeit für alle Formen des Alport-Syndroms liegt bei ca. 1:5.000, der X-chromosomale Erbgang ist mit 85% am häufigsten. Bei autosomal-dominantem Erbgang ist der Verlauf oft milder mit späterer ESRD. Etwa 15% der Fälle werden durch Neumutationen verursacht. Inframe- oder Missense-Mutationen sind mit mildem Verlauf und spätem Beginn der ESRD assoziiert, Frameshift-, Nonsense- und große Rearrangement-Mutationen führen zu schwerem Verlauf mit früher ESRD. Mutationen in der Triple-Helix des Kollagenschwanzes führen zur Abknickung oder verändertem dreidimensionalen Aufbau der Helix bzw. Verkürzung des Genproduktes.

Die Heterozygotenfrequenz für den autosomal-rezessiven Erbgang liegt bei unter 1:120. Die Dünne Basalmembran Nephropathie (TBMN) ist phänotypisch nicht vom Anlageträger für ein autosomal-rezessives Alport-Syndrom zu unterscheiden. Einige Patienten mit FBH tragen eine heterozygote Mutation in COL4A3 bzw. COL4A4. Kinder von Eltern mit FBH und jeweils einer heterozygoten Mutation in COL4A3 können ein Alport-Syndrom entwickeln. Daher gilt die FBH als Heterozygotie für die autosomal-rezessive Form des Alport-Syndroms. Anlageträgerinnen der X-chromosomalen Form können eine Hämaturie und eine geringe Proteinurie und selten später eine ESRD zeigen.

Literatur

Mencarelli et al, J Med Genet 52:163 (2015) / Rosado et al, Kidney Blood Press Res 40:435 (2015) / Hertz et al, Eur J Hum Genet 23:e1 (2014) / Pierides et al, Hippokratia 17:207 (2013) / Savige et al, J Am Soc Nephrol 24:364 (2013) / Hou et al, Am J Nephrol 27:538 (2007) / Hudson et al, N Engl J Med 348:2543 (2003)