Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Alport-Syndrom (ATS) [Q87.8]

OMIM-Nummer: 301050, 303630 (COL4A5), 203780, 104200, 120070 (COL4A3), 120131 (COL4A4)

PD Dr. med. Julia Höfele, Dipl.-Biol. Christina Sofeso

Wissenschaftlicher Hintergrund

Beim Alport-Syndrom (ATS) handelt es sich um eine progressive hereditäre Nephropathie mit Proteinurie und Hämaturie und im weiteren Verlauf terminalem Nierenversagen (ESRD). Weitere Symptome sind Innenohr-Schwerhörigkeit (60-80%) und Augenveränderungen (Lenticonus anterior, 25-40%). Ursächlich sind Veränderungen im Typ IV-Kollagen, wodurch es zu Strukturdefekten in der glomerulären Basalmembran kommt. Typ IV-Kollagen besteht aus 6 homologen alpha-Ketten, codiert durch die Gene COL4A1-COL4A6. Jede alpha-Kette enthält eine Kollagen-Domäne, einen Kollagenschwanz und zwei nicht-kollagene Domänen (NC1/NC2). Durch die Aminosäure Glycin an jeder 3. Position bildet der Kollagenschwanz eine Triple-Helix-Struktur aus.

Bisher sind 3 ursächliche Gene für das Alport-Syndrom bekannt: COL4A3 und COL4A4 (autosomal-dominanter und autosomal-rezessiver Erbgang) und COL4A5 (X-chromosomal). Die Häufigkeit für alle Formen liegt bei ca. 1:5.000, der X-chromosomale Erbgang ist mit 85% am häufigsten. Bei autosomal-dominantem Erbgang ist der Verlauf oft milder mit späterer ESRD. Etwa 15% der Fälle werden durch Neumutationen verursacht. Inframe- oder Missense-Mutationen sind mit mildem Verlauf und spätem Beginn der ESRD assoziiert, Frameshift-, Nonsense- und große Rearrangement-Mutationen führen zu schwerem Verlauf mit früher ESRD. Mutationen in der Triple-Helix des Kollagenschwanzes führen zur Abknickung oder verändertem dreidimensionalen Aufbau der Helix bzw. Verkürzung des Genproduktes.

Die Heterozygotenfrequenz für den autosomal-rezessiven Erbgang liegt bei unter 1:120. Die Dünne Basalmembran Nephropathie (TBMN) ist phänotypisch nicht vom Alport-Carrier zu unterscheiden. Einige Patienten mit TBMN tragen eine heterozygote Mutation in den Genen COL4A3 bzw. COL4A4. Kinder von Eltern mit TBMN und jeweils einer heterozygoten Mutation in COL4A3 können ein Alport-Syndrom entwickeln. Daher gilt die TBMN als Heterozygotie für die autosomal-rezessive Form des ATS. Anlageträgerinnen der X-chromosomalen Form können eine Hämaturie und eine geringe Proteinurie und evtl. später eine ESRD zeigen.

Literatur

Mencarelli et al, J Med Genet 52:163 (2015) / Rosado et al, Kidney Blood Press Res 40:435 (2015) / Hertz et al, Eur J Hum Genet 23:e1 (2014) / Pierides et al, Hippokratia 17:207 (2013) / Savige et al, J Am Soc Nephrol 24:364 (2013) / Hou et al, Am J Nephrol 27:538 (2007) / Hudson et al, N Engl J Med 348:2543 (2003)