Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Alzheimer Erkrankung, Frühform (AD1) [F00.0]

OMIM-Nummer: 104300, 104760 (APP), 607822, 104311 (PSEN1)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Alzheimer Erkrankung ist mit einer Prävalenz von 1:5 bei über 80-jährigen die häufigste Form der Altersdemenz. Für alle Formen der Alzheimer Erkrankung ist eine Beteiligung genetischer Faktoren bekannt.

Mutationen im Präsenilin 1- (PSEN1) und im Amyloid-Vorläufer-Protein-Gen (APP) sind mit der autosomal-dominant vererbten hereditären Frühform von M. Alzheimer assoziiert (Beginn der Erkrankung vor dem 60. Lebensjahr). Etwa 65% der Fälle sind auf Mutationen im PSEN1-Gen und ca. 15% auf Mutationen im APP-Gen zurückzuführen. Eine weitere Ursache für die Erkrankung sind in <5% der Fälle Mutationen im PSEN2-Gen. Für die verbleibenden ca. 15% gibt es zum Teil Hinweise auf Assoziation zu noch nicht näher charakterisierten Genen. PSEN1 und PSEN2 codieren für zwei der vier Proteine , die Bestandteil des Gamma-Sekretase-Proteinkomplexes sind. Dieser Komplex ist an der Prozessierung des Beta-Amyloid-Vorläufer- Proteins zu Beta-Amyloid beteiligt. APP codiert für das Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein, ein ubiquitär exprimiertes, transmembranöses Protein. Mutationen im PSEN1- oder APP-Gen führen zu einer Zunahme von Beta-Amyloid 42 (Aβ42) zu Lasten von Aβ40. Beide Proteine sind ein wesentlicher Bestandteil der neuritischen Plaques. Allerdings aggregiert das stärker hydrophobe Aβ42 rascher zu den toxischen Fibrillen.

Einfluss genetischer Faktoren auf den Erkrankungsbeginn (Modell). Ein weiterer genetischer Faktor für Alzheimer Erkrankung ist der Apolipoprotein E-Genotyp. Die Isoform E4 ist mit einer Prädisposition für die familiäre “late onset" und die sporadische Form von M. Alzheimer assoziiert.
Einfluss genetischer Faktoren auf den Erkrankungsbeginn (Modell)
Prozessierung des α-Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch Sekretasen: Aβ40 und Aβ42 sind Hauptbestandteile der β-Amyloidplaques. PS = Präsenilin, TACE = Metalloprotease mit α-Sekretase-Aktivität, BACE = β-Sekretase.



Literatur

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