Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Wissenschaftlicher Hintergrund

Autosomal rezessive primäre Mikrozephalien sind sehr seltene Störungen. In der mitteleuropäischen Bevölkerung liegt die Häufigkeit bei ca. 1:1 Mio, in Pakistan bei etwa 1:10.000. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass der Kopfumfang bei Geburt bzw. bereits im letzten Schwangerschaftsdrittel mindestens zwei Standardabweichungen unterhalb des Medianwertes liegt. Im Alter von einem halben Jahr kann die Abweichung -3 Standardabweichungen und mehr betragen.

Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von derzeit 10 Erkrankungen, deren Gene bekannt sind.

Die diagnostischen Kriterien sind:

  • Kopfumfang von -2 SD bei Geburt und unter -3 SD innerhalb des 1. Lebensjahres;
  • beeinträchtigte kognitive, aber kaum beeinträchtigte motorische Entwicklung mit Sprachentwicklungsverzögerung und Aufmerksamkeitsdefizit;
  • keine schwerwiegenden neurologischen Symptome, außer Krampfanfälle bei ca. 10%;
  • keine schwerwiegenden Fehlbildungen, nur diskrete Dysmorphiezeichen infolge der Mikrozephalie, wie die schmale zurückweichende Stirn, gelegentlich Kleinwuchs mit Körpermaßen ebenfalls zwischen der 2. und 3. SD unterhalb des Medians;
  • Reduktion des Gehirnvolumens, die sowohl die weiße als auch die graue Substanz betrifft, wobei die Hirnrinde eine vereinfachte Gyrierung zeigen kann. Zusätzlich können als Zeichen einer neuronalen Migrationstörung auch z. B. periventrikuläre Heterotopien, kortikale Dyplasie oder eine Polymikrogyrie gefunden werden. Dies v.a. bei der MCPH2 (Mutationen in WDR2), bei der auch Schizenzephalie und Lissenzephalie vorkommen können.


Die Proteine, die durch die Mikrozephalie-Gene codiert werden, sind centrosomale Proteine, deren Mutationen ein Ungleichgewicht zwischen der Zellproliferation der neuronalen Progenitorzellen und dem Zelluntergang bewirken und somit letztlich zu einer verminderten Neuronenzahl und einem kleineren Gehirnvolumen führen. Es besteht eine Allelie der MCPH6 zum Seckel-Syndrom Typ 4 und der MCPH9 zum Seckel-Syndrom Typ 5, da Loss-of-function-Mutationen in CENPJ bzw. in CEP152 diese Formen des Seckel-Syndroms verursachen. Klinische Überlappungen gibt es mit dem Mikrozephalen Osteodysplastischen Primordialen Kleinwuchs (MOPD2), der sich vom Seckel-Syndrom durch einen ausgeprägteren Minderwuchs, eine weniger ausgeprägte Entwicklungsverzögerung und radiologische Auffälligkeiten unterscheidet. Verursacht wird der MOPD2 durch Loss-of-function-Mutationen im Pericentrin-Gen. Auch das Pericentrin ist ein centrosomales Protein, das eine wesentliche Rolle in der Organisation der mitotischen Spindeln und damit in der Zellteilung hat.

Da die einzelnen Formen der primären autosomal-rezessiven Mikrozephalien sich klinisch wenig unterscheiden, kann die molekulargenetische Stufendiagnostik auf eine ursächliche Mutation eine Zuordnung ermöglichen. Als 1. Stufe empfiehlt sich eine Analyse des ASPM-Gens (MCPH5), da Mutationen in diesem Gen für ca. 50% der MCPH verantwortlich sind. Bei der MCPH1 liegt eine charakteristische Vermehrung von Prophasen-Zellen der Chromosomenpräparation vor. In diesem Fall erfolgt die Mutationssuche im MCPH1-Gen. Bei unauffälligem Befund könnten in einem nächsten Schritt die übrigen 8 Gene für die primären Mikrozephalien mittels Next Generation Sequencing analysiert werden. (Nur auf Anfrage, keine Regelleistung, Kostenübernahmeerklärung erforderlich).