Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

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Letzte Änderung: 12.04.2016

Epilepsien, genetisch bedingt

Dr. med. Imma Rost, Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Epilepsien treten mit einer Häufigkeit von 0,5 bis 1% auf; knapp die Hälfte davon beginnt bereits im Kindesalter. Davon sind wiederum mindestrens 50% genetisch bedingt, wobei die Ursache in den meisten Fällen multifaktoriell bzw. polygen ist. Nur 1 bis 2% der sog. idiopathischen Epilepsien folgen einem monogenen Erbgang. Die ILAE (Internationale Liga gegen Epilepsie) schlägt vor, die bisher als idiopathisch bezeichneten Epilepsien in „genetische Epilepsien“ umzubenennen.

Den idiopathischen (genetischen) Epilepsien können die symptomatischen Epilepsien gegenübergestellt werden, die z.B. sekundär als Folge einer angeborenen Gehirnfehlbildung (z.B. Migrationsstörung) auftreten, im Rahmen eines übergeordneten genetischen Syndroms (z.B. Angelman-Syndrom, Rett-Syndrom, Tuberöse Sklerose) oder bei chromosomalen Imbalancen (z.B. Ringchromosom 20 oder 14, Mikrodeletion 15q13.3, 15q11.2, 16p13.11, zusätzliches Markerchromosom 15 unter Einschluss der Region 15q11.2 und andere). Nach der revidierten Terminologie der ILAE würden diese Epilepsien den „nicht-syndromalen Epilepsien“ zugerechnet.

Eine Besonderheit stellen die kindlichen epileptischen Enzephalopathien (EIEE: Early Infantile Epileptic Encephalopathy) dar, da sie früh beginnen, einen schweren Verlauf zeigen, oft therapieschwierig sind und neben der fast immer vorhandenen Störung der kognitiven Entwicklung weitere Komorbiditäten zeigen. Beispiele sind das Ohtahara-Syndrom, das West-Syndrom und das Dravet-Syndrom. Die Ursachen sind vielfältig: strukturell, metabolisch, genetisch. Bei den monogen bedingten Formen stellt die genetische Diagnostik zunehmend eine Möglichkeit der Ursachenklärung dar.

Genetische Diagnostik bei Epilepsien kann eine Verdachtsdiagnose bestätigen, damit weitere Diagnostik einsparen helfen, eine gewisse prognostische Einschätzung erleichtern und Aussagen zu einem eventuellen Wiederholungsrisiko ermöglichen. Vor allem bei den idiopathischen generalisierten Epilepsien sind die derzeit als ursächlich bekannte Gene bisher nur als Suszeptibilitätsfaktoren zu werten, da hier weitere ursächliche Faktoren vermutet werden. Therapeutische Konsequenzen aus genetischer Diagnostik sind noch gering. Bei Epilepsien, die durch Mutationen in Ionenkanalgenen verursacht werden, können darauf abgestimmte Medikamente eingesetzt oder auch vermieden werden, z.B. Natriumkanal-Blocker bei GEFS+ bzw. Dravet-Syndrom, Einsatz von Stiripentol bei Dravet-Syndrom, oder Einsatz von Retigabin, das aktivierend auf den durch KCNQ2-Mutationen bei BFNS inaktivierten Kaliumkanal wirkt. Bei Nachweis einer Mutation in SLC2A1 und damit einer Glukose-Transporterstörung ist die ketogene Diät Therapie der Wahl, bei Mutationen in ALGH7A1 und damit Vorliegen einer Vitamin B6-abhängigen Epilepsie die Gabe von Vitamin B6, bei Vorliegen einer Mutation im PNPO-Gen die Gabe von Pyridoxal-5-Phosphat.

Aufgrund der klinischen und genetischen Heterogenität bietet sich gerade bei den EIEE das Next Generation Sequencing (NGS) als Methode an, da so in einem Untersuchungsgang die Sequenzierung einer Vielzahl von möglicherweise ursächlich beteiligten Genen möglich ist. NGS kann auch bei der Untersuchung der Eltern eines Patienten mit einer dominanten Neumutation zur Klärung der Vererbung und damit des Wiederholungsrisikos sinnvoll sein, da in einigen Familien die ursächliche Mutation bei einem Elternteil in Mosaikform nachgewiesen wurde und NGS Mosaike besser nachweisen kann als die klassische Sanger-Sequenzierung.

Eine Chromosomenanalyse ist z.B. bei einer Frontallappenepilepsie und Verdacht auf ein Ringchromosom 20 (Mosaik) indiziert. Da mehrere Studien (Mefford et al, Ann Neurol 70(6), 974-985, 2011; Striano et al, Arch Neurol 69(3): 322-30, 2012) zeigen konnten, dass Epilepsien auch bei Mikrodeletionen und -duplikationen auftreten können, kann auch eine Array-CGH indiziert sein, v.a. wenn als weiteres Leitsymptom eine Entwicklungsverzögerung oder andere neuropsychiatrische Symptome vorliegen.

Epileptische Enzephalopathien des Kindesalters (EIEE)




Weitere Epileptische Enzephalopathien des Kindesalters




Idiopathische Fokale Epilepsien




Idiopathische generalisierte Epilepsien


(abgesehen von der frühkindlichen Absence-Epilepsie sind die bisher mit den Erkrankungen beschriebenen Mutationen bzw. Gene als Suszeptibilitätsfaktoren, nicht als alleinige Ursache zu werten)

Epilepsien bei einigen seltenen Chromosomenstörungen