Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit oder ohne juvenile myelomonozytäre Leukämie (CBL-Mutation-assoziiertes Syndrom) [Q87.0]

OMIM-Nummer: 613563165360 (CBL)

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das CBL-Gen (Cas-Br-M (murine) ecotropic retroviral transforming sequence) ist ein Protoonkogen, dessen Protein, E3 Ubiquitin-Protein-Ligase CBL, als negativer Regulator mehrerer Signaltransduktionswege u.a. im RAS-MAP-Kinase Signaltransduktionsweg, fungiert. Bei vielen Krebserkrankungen, u.a. bei der akuten myeloischen Leukämie, findet man somatische Mutationen und Translokationen dieses Gens. Es ist auf Chromosom 11q23 lokalisiert.

Die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) ist eine seltene Leukämieform des Säuglings- und frühen Kindesalters, charakterisiert durch maligne Transformation im hämatopoätischen Stammzell-Kompartiment, sie macht 30% der Fälle eines myelodysplastischen Syndroms und 2% aller Leukämien aus. 10 bis 15% der von Neurofibromatose Typ 1 betroffenen Kinder mit entsprechenden Mutationen im Neurofibromin-Gen entwickeln eine JMML. Auch Patienten mit Noonan-Syndrom (NS) oder der Noonan-Syndrom-ähnlichen Erkrankung aufgrund von Keimbahn-Mutationen in den Genen PTPN11, KRAS und NRAS haben eine Prädisposition für JMML. Bei einer isolierten Form von JMML können u.a. somatische PTPN11- und auch homozygote CBL-Mutationen nachgewiesen werden.

Bei einigen wenigen Patienten mit Symptomen des Formenkreises Noonan-Syndrom (s. dort), bei denen Mutationen in für NS-typischen Genen ausgeschlossen wurden, können Keimbahnmutationen im CBL-Gen nachgewiesen werden. Diese entstehen meist de novo. Bei diesen Patienten kann gleichzeitig eine JMML vorliegen. Es konnte gezeigt werden, dass dies auf einer anschließend stattgefundenen somatischen LOH (loss of heterozygosity) auf Chromosom 11q23, dem Genort des CBL-Gens beruht.

Literatur

Martinelli et al, Am J Hum Genet. 87:250 (2010) / Perez et al, J Med Genet. 47:686 (2010) / Niemeyer et al,  Nature Genet. 42:794 (2010) / De Filippi et al, Brit J Haematol. 147:706 (2009) / Schubbert et al, Nature Genet. 38:331 (2006) / Jongmans et al, Am J Med Genet. 134A:165 (2005)