Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Phenylketonurie (PKU) [E70.0], Hyperphenylalaninämie (HPA) [E70.1]

OMIM-Nummer: 261600, 612349 (PAH)

Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht, Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei der autosomal-rezessiven vererbten Phenylketonurie (PKU) handelt es sich um die häufigste genetisch bedingte Störung des Aminosäurestoffwechsels (Prävalenz 1:7.500–8.500). Durch einen Defekt der Phenylalaninhydroxylase (PAH) kann die Aminosäure Phenylalanin nicht mehr ausreichend zu Tyrosin verstoffwechselt werden. Es kommt zu einer unphysiologischen Ansammlung von Phenylalanin, die unbehandelt zu einer ausgeprägten Schädigung des Gehirns und dadurch zu einer schweren psychomotorischen Retardierung führt. Die molekulare Ursache findet sich in Mutationen im PAH-Gen, welches für die Phenylalaninhydroxylase codiert. Es sind unterschiedliche Mutationen beschrieben, die entweder zu einer reduzierten Enzymaktivität oder zu einem vollständigen Ausfall des Enzyms führen. Dadurch erklärt sich auch die bestehende Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Die Kombination zweier "milder" Mutationen oder einer "milden" mit einer "schweren" Mutation führt in der Regel zu einer milden Hyperphenylalaninämie bzw. milden Phenylketonurie. Die Kombination zweier "schwerer" Mutationen führt überwiegend zu einer klassischen Phenylketonurie. Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist jedoch nicht immer gegeben, und es sind Mutationen beschrieben, die in homozygoter Form zu unterschiedlichen Phänotypen führen können.

Die Therapie der PKU erfolgt über eine strenge phenylalaninarme Diät. Eine weitere Behandlungsmöglichkeit besteht in der Gabe von Tetrahydrobiopterin (BH4), ein Cofaktor der Phenylalaninhydroxylase. In pharmakologischen Dosen vermag Tetrahydrobiopterin die Struktur der fehlgefalteten Phenylalaninhydroxylase zu stabilisieren (molekulares Chaperon) und deren Enzymaktivität zu erhöhen. Ein Großteil der Patienten profitiert von einer BH4-Therapie. Auch bei der Wirksamkeit einer BH4-Therapie gibt es Genotyp-Phänotyp-Korrelationen, die es in vielen Fällen ermöglichen im Vorfeld das Ansprechen auf die Therapie abzuschätzen.