Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom [Q87.1]

OMIM-Nummer: 270400, 602858 (DHCR7)

Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom ist je nach Schweregrad gekennzeichnet durch eine breit gefächerte Symptomatik mit Dysmorphiezeichen (Mikrozephalie, „Mittelliniendefekt“, Mikroretrognathie, tiefsitzende Ohren, Blepharoptose, Syndaktylie der 2. und 3. Zehe), psychomotorischer Retardierung, Minderwuchs sowie Fehlbildungen wie Herzfehler und (LK)G-Spalten. Betroffene Jungen können darüber hinaus durch Genitalfehlbildungen auffallen (z.B. Hypospadie). Die molekulare Ursache findet sich in einer Störung des letzten Schrittes im Syntheseweg des Cholesterins wodurch es zur Anreicherung von 7-Dehydro-cholesterin (und seinem Isomer 8-Dehydrocholesterin) kommt. Da die herkömmliche enzymatische Cholesterinbestimmung Cholesterin nicht von 7-Dehydrocholesterin differenzieren kann,  erfolgt der biochemische Nachweis des SLOS über Gaschromatographie/Massenspektrometrie. Ein erhöhtes Dehydrocholesterin/Cholesterin-Verhältnis ist dabei hinweisgebend für das SLOS.

Funktion der 7-Dehydrocholesterin-Reduktase im Syntheseweg des Cholesterins.
Schematische Darstellung der Häm-Biosynthese


Die Vererbung des SLOS folgt einem autosomal rezessiven Erbgang. Die Prävalenz liegt bei 1:10.000 bis 1:30.000. Mutationen im DHCR7-Gen, welches für das Enzym 7-Dehydrocholesterin-Reduktase codiert, führen zum Verlust der Enzymaktivität und somit zum Ausfall des letzten Schrittes in der Cholesterinsynthese. Die häufigste Mutation (c.964-1G>C) liegt in Intron 8 des DHCR7-Gens. Sie lässt sich bei ca. 30% aller Patienten nachweisen. Art der Mutation und Mutationsort beeinflussen den Schweregrad des SLOS. Eine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist jedoch nicht immer gegeben, so dass Patienten mit den gleichen Mutationen unterschiedlich stark betroffen sein können. Daher werden weitere Faktoren diskutiert, die Einfluss auf den Phänotyp haben. In einer Studie von 2004 konnte ein Zusammenhang zwischen maternalem ApoE-Genotyp und dem Schweregrad bei Patienten mit SLOS nachgewiesen werden.

Literatur

Corso et al, Clin Chem Lab Med 12:2039 (2011) / DeBarber et al, Expert Rev Mol Med 13:e24 (2011) / Yu et Patel, Clin Genet 68:383 (2005) / Witsch-Baumgartner et al, J Med Genet 41:577 (2004) / Witsch-Baumgartner et al, Am J Hum Genet 66:402 (2000) / Waterham et al, Am J Hum Genet 63:329 (1998) / Wassif et al, Am J Hum Genet 63:55 (1998) / Fitzky et al, Proc Natl Acad Sci 95:8181 (1998)