Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

OMIM-Nummer: 604370113705 (BRCA1), 600185 (BRCA2), 607585 (ATM), 192090 (CDH1), 604373 (CHEK2), 602667 (NBN), 610355 (PALB2), 191170 (TP53), 602774 (RAD51C), 602954 (RAD51D)

Dipl.-Biol. Anne Holtorf, Dr. biol. hum. Stefanie Kühner

Wissenschaftlicher Hintergrund

Jede 8. bis 10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs, allein in Deutschland waren es im Jahr 2012 rund 74.000 Neuerkrankungen. Etwa 7.200 Frauen erkrankten im gleichen Zeitraum an einem Ovarialkarzinom. Etwa 5-10% aller Mamma- und Ovarialkarzinome sind erblich bedingt und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Charakteristisch für die erbliche Form sind ein frühes Erkrankungsalter (vor dem 50. Lebensjahr) und familiär gehäuftes Auftreten. Da in diesen Fällen eine genetische Untersuchung indiziert sein kann, wurden Kriterien definiert, bei denen mit einer Wahrscheinlichkeit von mindestens 10% Mutationen in den Hochrisiko-Genen BRCA1 oder BRCA2 vorliegen (Tab. 1). Tatsächlich wird jedoch bei bis zu 25% der Familien, welche diese Kriterien erfüllen, eine kausale Mutation identifiziert (Meindl et al, Medgen 25:259 (2013)).


Nein Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja Ja Frauen mit Sorge um familiäreBelastung mit Brust- und/oderEierstockkrebs Liegt mind. ein Kriterium derCheckliste gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Früherkennung vor? Familienmitgliedermit bekannter Mutation imBRCA1-, BRCA2-, CHEK2-,PALB2- oderRAD51C-Gen? Überweisung zum Facharztfür Humangenetik zurBeratung und Betreuung Mutationsanalyse der GeneBRCA1, BRCA2, CHEK2,PALB2 & RAD51C Aufklärung undInformation zumGesundheitsverhalten StrukturiertesFrüherkennungsprogrammgemäß Stufe-3-Leitlinie zurBrustkrebs-Früherkennung AltersspezifischesVorgehen gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Brustkrebs-Früherkennung Pathogene Mutationnachgewiesen? Heterozygoten Risiko ≥ 20%?oder lebenslanges Erkrankungsrisiko ≥ 30%? gegebenenfalls erweitertemolekulargenetischeDiagnostik Legende: Start / StoppErgebnis / Resultat Tätigkeit / Untersuchung Prüfung / Entscheidung Brustkrebs Diagnostik Flussdiagramm Spezielle Strategie Algorithmus modifiziert nach Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung, DGS (2008)

Für Trägerinnen einer Keimbahnmutation in einem „Brustkrebsgen“ ist das Erkrankungsrisiko lebenslang erhöht, wobei ein Tumor erst entsteht, wenn das zweite intakte Allel ebenfalls eine Mutation erfährt (Loss of Heterozygosity, LOH). Das Erkrankungsrisiko liegt für Brustkrebs bei einer nachgewiesenen BRCA1-Mutation zwischen 60-85%, für bilateralen Brustkrebs zwischen 30-60% und für ein Ovarialkarzinom bei 45%. Bei einer nachgewiesenen BRCA2-Mutation liegt das Erkrankungsrisiko für Brustkrebs bei 40-85%, für bilateralen Brustkrebs bei 15-40% und für ein Ovarialkarzinom bei 15-20%. Männliche Anlageträger von BRCA-Mutationen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, insbesondere für Brust-, Prostata-, Pankreas-, Magen- und kolorektale Karzinome. Bei männlichen Patienten werden häufiger Mutationen im BRCA2-Gen gefunden. 

Neben BRCA1 und BRCA2 wurden inzwischen weitere Gene identifiziert, in denen Mutationen bzw. Varianten ebenfalls mit erhöhten Erkrankungsrisiken assoziiert sind. Das „Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ (GC-HBOC) hat  kürzlich 8 weitere „Core Genes“ (ATM, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53) vorgeschlagen, die in eine erweiterte Diagnostik eingeschlossen werden sollen. Da deren Krankheitsassoziation jedoch z.T. schwächer ist, muss auch mit Befunden gerechnet werden, deren klinische Relevanz derzeit noch unklar ist, d.h. die Patienten müssen entsprechend aufgeklärt werden. Kriterien für die erweiterte Diagnostik siehe Tabelle 1.

Die Gene RAD51C/D sind in ungefähr 1,5% aller familiären Mamma- und Ovarialkarzinome mit moderat penetranter Wirkung verändert und führen zu einem 6-fach erhöhten Ovarialkarzinomrisiko. Eine ATM oder NBN-Mutation erhöht das Brustkrebsrisiko um den Faktor 2,4. In etwa 1% der Brustkrebspatientinnen wurden Mutationen im PALB2-Gen nachgewiesen, die mit einem 8-fach erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert sind (Antoniou et al, N Engl J Med 371:497, 2015). Auch Pankreaskarzinome werden gehäuft beobachtet. Mutationen im CHEK2-Gen erhöhen das Brustkrebsrisiko ebenfalls um das 2-3-fache, wobei die Deletion c.1100delC eine der häufigsten Mutationen ist, die bei ca. 4% der erblich belasteten Familien identifiziert wird. Bei dieser Deletion ist bei Männern auch das Prostatakarzinomrisiko erhöht. Mutationen im CDH1-Gen verursachen das hereditäre diffuse Magenkarzinom und wurden mit lobulärem Brustkrebs assoziiert beschrieben. Mutationen im TP53-Gen verursachen das Li-Fraumeni-Syndrom und gehen mit einem deutlich erhöhten Risiko für Brustkrebs einher. Alle betroffenen Gene spielen eine Rolle bei der DNA-Doppelstrangbruchreparatur. Lebenszeitrisiken für Mutationsträgerinnen siehe Tabelle 2.


Für Frauen mit nachgewiesener Mutation in BRCA1/2 und Frauen aus BRCA1/2-negativ getesteten Familien mit einem Heterozygotenrisiko > 20%, oder einem verbleibenden Lebenszeitrisiko > 30% wird in Deutschland ein strukturiertes Früherkennungsprogramm empfohlen. Außerdem gibt es die Möglichkeit prophylaktischer Operationen zur Risikoreduktion, die im Rahmen einer interdisziplinären Beratung und Betreuung erläutert werden. Erweiterte Vorschläge zu intensivierten Früherkennungsstrategien bei Mutationen der 10 Core-Gene siehe Tabelle 3 (mod. nach Meindl et al, medgen 27:202, 2015).


Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden. Bisher ist ausschließlich die Untersuchung der Hochrisiko-Gene BRCA1/2 eine Regelleistung der Krankenversicherungen. Die erweiterte Diagnostik der zusätzlichen 8 „Core Genes“ kann derzeit nur mit einer Kostenübernahmeerklärung der Krankenkasse oder in speziellen Fällen im Rahmen einer Studie erfolgen.

Literatur

Schol et al, medgen 27:223 (2015) / Meindl et al, medgen 27:202 (2015) / Antoniou et al, NEngl J Med 371:497 (2014) / Huijts et al, European Journal of Human Genetics 22:46 (2014) / Meindl et al, Medgen 25:259 (2013) / Gao et al, Mutagenesis 28:683 (2013) / Interdisziplinäre Stufe-3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie, und Nachsorge des Mammakarzinoms, DKG et DGGG (2012) / Slater et al, Clin Genet 78:490 (2010) / Meindl et al, Dtsch Arztebl Int 108:323 (2011) / Loveday et al, Nat.Genet 43:879 (2011) / Schrader et al, J Med Genet 48:64 (2011) / Meindl et al, Nat Genet 42:410 (2010) / Rhiem und Schmutzler, Gynäkologe 43:79 (2010) / Balmana et al, Ann Oncol 20s:19 (2009) / Jones et al, Science 324:217 / Engert et al, Hum Mutat 29:948 (2008) / Antoniou et al, J Med Genet 42:602 (2005) / Nelson et al, Ann Intern Med 143:362 (2005) / Phelan et al, J Med Genet 42:138 (2005) / Hartmann et Ford, Nature Genetics 32:180 (2002) / GCHBOC, Int J Cancer 97:472 (2002) / Meijers-Heijboer et al, Lancet 355:2015 (2000)