Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Lynch-Syndrom (Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom, HNPCC) [C18.9] [Z80.0]

OMIM-Nummer: 609310, 120436 (MLH1), 120435, 609309 (MSH2), 614350, 600678 (MSH6), 614337, 600259 (PMS2)

Dipl.-Biol. Anne Holtorf, Dr. med. Dagmar Wahl, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das kolorektale Karzinom (CRC) gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Industrienationen. Bei etwa 10% der Fälle ist eine familiäre Häufung zu beobachten. Etwa 2-3% aller CRC-Erkrankungen sind auf das Lynch-Syndrom oder hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) Syndrom zurückzuführen. Patienten des Lynch-Syndroms weisen häufig ein unterdurchschnittliches Erkrankungsalter auf und besitzen ein hohes Risiko, an einem gastrointestinalen, gynäkologischen oder einem anderen Tumor zu erkranken (Kolon-, Magen- und Dünndarmtumoren, Endometrium- und Ovarialtumoren, Prostatakarzinome, Blasen- und Harnleitertumoren). Eine seltene phänotypische Variante des HNPCC ist das Muir-Torre-Syndrom, bei dem zusätzlich Talgdrüsentumoren und Keratoakanthome der Haut beobachtet werden.

Die Diagnose HNPCC wird klinisch gestellt, wenn die sogenannten Amsterdam-II-Kriterien erfüllt sind (alle Kriterien müssen erfüllt sein):

  • mindestens 3 Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom (oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms, Ureters oder Nierenbecken), einer davon mit den beiden anderen erstgradig verwandt;
  • Erkrankung in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen;
  • mindestens ein Patient mit Diagnosestellung vom dem 50. Lebensjahr; und
  • vorangegangener Ausschluss einer Familiären adenomatösen Polyposis (FAP).

Aufgrund der abnehmenden Größe von Familien sowie der unvollständigen Penetranz werden die Amsterdam-II-Kriterien jedoch nur noch selten erfüllt. Daher wurden die revidierten Bethesda-Kriterien formuliert, um weitere HNPCC-Patienten zu identifizieren (mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein):

  • Patient mit CRC vor dem 50. Lebensjahr;
  • Patient mit synchronen oder metachronen CRC oder anderen HNPCC-assoziierten Tumorerkrankungen [Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengänge, Dünndarm, Gehirn, Talgdrüsenadenome, Keratokanthome (Muir-Torre-Syndrom)], unabhängig vom Alter;
  • Patient unter 60 Jahren mit CRC mit MSI-Histologie (lymphozytäre Infiltration, muzinöse und/oder Siegelzellring-Differenzierung bzw. medullärem Wachstum);
  • Patient mit CRC (unabhängig vom Alter) und einem erstgradig Verwandten mit CRC oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr; oder
  • Patient mit CRC (unabhängig vom Alter) und mind. zwei erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem CRC oder einem HNPCC-assoziierten Tumor (unabhängig vom Alter).

Ursächlich für das Lynch-Syndrom sind pathogene Varianten in den Mismatch-Repair-Genen (MMR-Gene) MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2. Seltener können auch Deletionen von Teilen des EPCAM-Gens die Expression von MSH2 beeinflussen und ein Lynch-Syndrom auslösen. Heterozygote Mutationen in einem der Gene führen nicht unmittelbar zur Tumorentstehung. Erst nach Ausfall des zweiten, intakten Allels durch somatischen Mutationen kommt es zum Funktionsverlust des Gens und zur möglichen Entartung der betroffenen Zelle (Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudsen). In 40% der Lynch-Syndrom-Patienten sind Mutationen in MLH1 nachweisbar, 34% der Betroffenen sind Träger einer MSH2-Mutation. Mutationen in MSH6 oder PMS2 sind deutlich seltener (18% MSH6, ca. 8% PMS2). Das Risiko für die Entwicklung einer Tumorerkrankung ist abhängig vom betroffenen Gen: MSH2-Mutationsträger besitzen ein Risiko von 57-80% bis zum Alter von 70 Jahren an einem Lynch-Syndrom-assoziierten Tumor zu erkranken. MLH1-Mutationsträger haben ein 59-65%iges Risiko für eine Tumorerkrankung. Das Risiko für MSH6-Anlageträger beträgt etwa 25% (Männer) bzw. 40% (Frauen). PMS2-Mutationen bringen ein Risiko von etwa 25-32% mit sich.

Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja BRAF-V600E-Mutationsanalyseggf. MLH1-Promotoranalyse, imTumorgewebe V. a. HNPCC MolekularpathologischeUntersuchung am Tumorgewebe:IHC, MSI-Analyse Amsterdam-II-Kriterienerfüllt? Intensiviertes Vorsorgeprogrammentsprechend S3-Leitlinie,ggf. prädiktive Testung vonBlutsverwandten revidierte Bethesda-Kriterien erfüllt? MSI-H,Ausfall MSH2/MSH6od. PMS2 MSI-H,Ausfall MLH1/PMS2 Nachweis BRAF-V600E-Mutation oder MLH1-Promotormethylierung? MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MLH1, MSH2, MSH6,PMS2 MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MSH2/MSH6 oderMLH1/PMS2 MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MLH1/PMS2 Nachweiseiner ursächlichenVariante? Vorsorgeuntersuchungenentsprechend S3-Leitlinie,basierend auf FA Ja Legende: Start / StoppErgebnis / Resultat Tätigkeit / Untersuchung Prüfung / Entscheidung Ja Nein Tumormaterial für molekularpathologische Untersuchung verfügbar? Ja HNPCC Flussdiagramm Interaktives Flussdiagramm zur HNPCC-Diagnostik (mod. nach Steinke et al. Dtsch Arztebl Int 110(3):32 (2013))

Die HNPCC-Diagnostik erfolgt stufenweise (vgl. interaktives Flussdiagramm zur HNPCC-Diagnostik). Wie bei allen hereditären Tumorerkrankungen sollte zunächst eine erkrankte Person (Indexpatient) untersucht werden. Dabei erfolgt zunächst die Untersuchung des Tumorgewebes mittels Immunhistochemie (IHC) bzw. die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (s. Kapitel Molekulare Onkologie - Pathologie), wenn alle Amsterdam-II- oder mindestens eines der revidierten Bethesda-Kriterien erfüllt ist. Zeigt sich immunhistochemisch ein Ausfall der Proteinexpression eines der MMR-Gene bzw. eine hohe Mikrosatelliteninstabilität, bestätigt dies den V.a. HNPCC. Dann kann auf eine Keimbahnmutation der MMR-Gene aus einer Blutprobe des Patienten, in Abhängigkeit vom IHC-Befund, untersucht werden. Die direkte molekulargenetische Untersuchung aller vier MMR-Gene ist nur möglich, wenn eine vorangehende molekularpathologische Untersuchung am Tumormaterial nicht möglich ist oder kein Tumormaterial verfügbar ist, und ein starker V.a. HNPCC besteht (z. B. bei Erfüllung aller Amsterdam-II-Kriterien).

Wird beim Indexpatienten eine krankheitsverursachende Keimbahnmutation in einem der vier MMR-Gene gefunden, können weitere, bisher gesunde Familienmitglieder gezielt auf diese Mutation untersucht werden. Dabei handelt es sich um eine prädiktive Diagnostik, bei der vor Untersuchung und nach Vorliegen des Untersuchungsbefundes eine genetische Beratung erfolgen muss (§ 10, Abs. 2 GenDG). Träger einer Mutation in einem der MMR-Gene sollten ein intensiviertes Vorsorgeprogramm mit u.a. jährlichen Koloskopien ab dem 25. Lebensjahr in Anspruch nehmen.

Literatur

Da Silva F.C. et al., Anticancer Res 36:4399 (2016) / Peltomäki P., Fam Cancer 15:385 (2016) / Shai A. et al., Fam Cancer 13:499 (2014) / S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 1.1, 2014, AWMF / Steinke V. et al., Dtsch Arztebl Int 110:32 (2013) / Holinski-Feder E. und Grabowski M., medgen 18:246 (2006) / Bronner et al., Nature 368:258 (1994) / Fishel et al., Cell 75:1027 (1993) / Leach et al-, Cell 75:1215 (1993) / Miyoshi et al., PNAS 89:4452 (1992) / Powell et al., Nature 359:235 (1992) / Groden et al., Cell 66:589 (1991)