Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Beim Noonan-Syndrom handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, deren Häufigkeit mit 1:1.000-2.500 Lebendgeburten angegeben wird. Das variable Symptomspektrum umfasst faziale Dysmorphien (breite Stirn, Hypertelorismus, Ohrentiefstand, Lidachsenverlauf nach außen unten), proportionierten Kleinwuchs, Pterygium colli, Brustdeformationen, Kryptorchidismus, mentale Retardierung, eine leichte Blutungsneigung sowie Herzfehler, meist in Form einer Pulmonalstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie. Das PTPN11-Gen, das für eine zytoplasmatische Protein-Tyrosin-Phoshatase (SHP-2) codiert, ist das hauptsächlich bei Noonan-Syndrom betroffene Gen. Mutationen im PTPN11-Gen, die fast ausschließlich zu Aminosäureaustauschen führen, sind die molekulare Ursache in etwa 50% aller bisher untersuchten Noonan-Patienten.


Veränderte Ras-Signaltransduktion bei phänotypisch ähnlichen Erkrankungen wie Noonan-Syndrom, LEOPARD-Syndrom und Neurofibromatose Typ 1, bei denen die Regulation der Zellproliferation, Differenzierung, Migration und Apoptose gestört sind. Keimbahnmutationen in den Genen PTPN11, SOS1, K-RAS, und NF1, die für die Tyrosin-Phosphatase SHP-2, den Guanin-Nukleotid- Exchange-Faktor SOS1, das ras-Protein K-Ras und Neurofibromin codieren, führen zur Aktivierung der Ras-Raf-MEK-ERK-Signalkaskade.


Bisher wurden Mutationen in zehn weiteren Genen der RAS-ERK-MAP-Kinase-Signaltransduktion bei Noonan-Syndrom  identifiziert. In bis zu 15% der Noonan-Patienten, die keine Mutation im PTPN11-Gen aufwiesen, wurden Mutationen im SOS1 (Son of Sevenless)-Gen nachgewiesen. Der klinische Phänotyp von Patienten mit SOS1-Mutationen weist die typischen Charakteristika des Noonan-Syndroms auf, wobei das Längenwachstum und die mentale Entwicklung normal verlaufen und die Herzfehler weniger stark ausgeprägt sind.

Bei ca. 8% der Noonan-Patienten konnten Mutationen im RAF1-Gen identifiziert werden, wobei fast alle Patienten mit RAF1-Mutationen eine Hypertrophe Kardiomyopathie aufweisen.

In dem vor kurzem entdeckten RIT1-Gen wurden bisher bei ca. 5% der Patienten mit dieser Erkrankung Mutationen entdeckt.

Daneben wurden in etwa 3% der Noonan-Patienten Mutationen im KRAS-Gen identifiziert, wobei diese überwiegend zu schwerwiegenden Phänotypen führen.

Seltener werden bei Noonan-Syndrom Mutationen in den Genen MEK1 und BRAF identifiziert, wobei diese Gene häufiger bei Patienten mit Cardio-Facio-Cutanem (CFC) Syndrom verändert sind. MEK1-Mutationen wurden bisher bei weniger  als  4%  der untersuchten Patienten mit Noonan-Syndrom beschrieben. Die Häufigkeit von Mutationen im BRAF-Gen bei Noonan-Syndrom wird auf 2% geschätzt. Hier weisen die beschriebenen Patienten neonatale Wachstumsverzögerung, leichte kognitive Defizite und Muskelhypotonie auf. Noch seltener sind mit 1% Mutationen im NRAS-Gen und im CBL-Gen.

Aktuell sind zwei neue Gene RASA2 und A2ML1 mit Hilfe der NGS-Methode identifiziert worden, wobei die bisher ermittelten Daten darauf hinweisen, dass A2ML1-Mutationen eher zu einem milderen Phänotyp führen.

Mutationen dieser o.g. Gene und der Gene MEK2, SHOC2, HRAS und NF1 finden sich u.a. auch bei Patienten mit dem Noonan-Syndrom ähnlichen Erkrankungen, wie z.B. Cardio-Facio-Cutanes (CFC)-, LEOPARD-, Noonan-Syndrom mit juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML), Neurofibromatose-Noonan-Syndrom u.a.. Mutationen im NF1-Gen wurden auch bei NS-Patienten, die die klinischen Kriterien einer klassischen Neurofibromatose (NF) nicht erfüllen, nachgewiesen.

Bei etwa 25% aller Patienten mit Noonan-Syndrom kann in den genannten elf Genen keine Mutation nachgewiesen werden.

Literatur

Chen et al. 2014 PNAS 111:11473/Vissers et al. 2014 Eur J Hum Genet doi:10.1038/ejhg.2014.115/Aoki et al, Am J Hum Genet, 93:173-180 (2013) / Tartaglia et al, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25:161 (2011)  / Tartaglia et al, Mol Syndromol 1:2 (2010) / Cirstea et al, Nat Genet 42:27 (2010) / Sarkozy et al, Hum Mutat 30:695 (2009) / Nava et al, J Med Genet 44:763 (2007) / Razzaque et al, Nat Genet 39:1013 (2007) / Roberts et al, Nat Genet 39 (2007) / Carta et al, Am J Hum Genet 79: 129 (2006) / Schubbert et al, Nature Genet 38: 331 (2006) / Noonan, Am J Dis Child 116:373 (1968)